一、前言

由于對越防御作戰前線(xiàn)地處于亞熱叢林地帶，為了解決云南、廣西前線(xiàn)部隊因潮濕、炎熱等原因，在戰地環(huán)境條件引起襠部皮膚騷癢病，嚴重影響部隊作戰戰斗力。我廠(chǎng)與軍事醫學(xué)科學(xué)院（微生物流行病研究所）共同研制出抗癬藥物短褲，這種短褲對真菌和細菌有較強的抑制和殺滅作用，同時(shí)還有抗過(guò)敏止癢功效，對襠部皮膚病如股癬、濕疹、陰囊騷癢等有較好的的防治效果，這種短褲連續洗滌一百次以上仍有作用，并且穿著(zhù)舒適無(wú)副作用。經(jīng)云南前線(xiàn)戰士1500多人試穿，僅一個(gè)月的觀(guān)察，對防治襠部皮膚病的有效率達9O%以上，治愈率達65%以上，深受邊防戰士歡迎，并要求總后軍需部盡快裝備部隊。此成果于一九八六年十二月十一日經(jīng)有關(guān)著(zhù)名醫學(xué)專(zhuān)家在北京通過(guò)技術(shù)鑒定，同意推廣使用，進(jìn)一步生產(chǎn)系列化產(chǎn)品，并獲紡織部三大支柱新產(chǎn)品創(chuàng )新一等獎。

當前，國內外現有的抗真菌藥，包括酮康唑（Ketoconazole）、益康唑（Econazole）和克霉唑（Clonazole）和咪康唑（Miconazole）等，僅對真菌有較強的抑菌作用，其中以酮康唑和肟康唑（Oxiconazole）較優(yōu)，但對真菌無(wú)殺滅作用，對細菌基本無(wú)效或甚微。因此，尋棧一個(gè)既有較強的抗真菌作用，對細菌也有較好殺滅作用的新藥或配方，非常重要。經(jīng)實(shí)驗室反復配方和篩選，從現有的10多個(gè)抗真菌和抗細菌藥物組成的50多個(gè)配方中，發(fā)現ME8605配方效果極為理想，配方比所含的兩個(gè)單藥有明顯的增效作用，對23種真菌和7種細菌的抑菌試驗表明，最低抑菌濃度（MIC）多數菌在1微克/毫升以下，比酮康唑和肟康唑還好。

二、材料和方法

（一）藥物來(lái)源

酮康唑由軍事醫學(xué)科學(xué)院二所研制，肟康唑由第二軍醫大學(xué)藥學(xué)系研制，碘伏和ME8101由微生物流行病研究所七室研制；克霉唑由北京第五制藥廠(chǎng)生產(chǎn)，抗菌增效劑和苯海拉明等北京第六制藥廠(chǎng)供給。

（二）藥液稀釋

每種藥物（包括配方）稱(chēng)5毫克，用5毫升無(wú)菌蒸餾水溶解后（有些藥物先用乙醇等溶解），吸0.2毫升到含1.8毫升的培養基中，搖勻后，往下吸1毫升含藥的培養基到下一管含1毫升的培養基中，即用對倍稀釋的方法，稀釋出9管不同濃度的藥液的培養基，其濃度分別為；100微克/毫升、50微克/毫升、25微克/毫升、12.5微克/毫升、6.25微克/毫升、3.12微克/毫升、1.56微克/毫升、0.8微克/毫升、0.39微克/毫升。 （三）菌種來(lái)源

真菌菌株引自北京醫科大學(xué)附屬一院皮膚科，和中國醫學(xué)科學(xué)院皮膚病研究所菌種室等；細菌菌株引自中國醫學(xué)科學(xué)院抗菌素研究所和微生物流行病研究所一室。

（四）配方的抗菌試驗

1、真菌抑菌試驗，先培養好菌種斜面，然后用蒸餾水洗下菌落、打碎，有些菌株需用組織研磨器先研碎瓊脂培養基，再過(guò)濾出菌液。所有菌株母液都計算出含菌量，放入4℃冰箱待用。實(shí)驗時(shí)，含藥沙氏肉湯培養基（PH 6.5），每毫升加入105～106 （0.1毫升菌液）個(gè)菌，搖勻后放入28℃溫箱培養48～72小時(shí)，觀(guān)察結果。

2、細菌抑菌試驗，把培養24小時(shí)的菌液，算出含菌量后，在含藥普通肉湯培養基中，每毫升加入107～108 （0.1毫升菌液）個(gè)菌，搖勻后放入37℃溫箱培養24小時(shí)，觀(guān)察結果。抗真菌和抗細菌實(shí)驗同時(shí)都設菌對照、藥物對照和空白對照。

（五）效價(jià)判斷標準

主要和對照組比較，無(wú)效管肉湯液明顯混濁，或己生長(cháng)出肉眼可見(jiàn)的菌落，有效管肉湯清亮，和藥物空白對照管相同。

（六）藥物布的研制

ME8605藥物布的染整及耐洗性由北京印染廠(chǎng)研制，其布主要由抗真菌和抗菌增效劑、以及抗過(guò)敏等藥組成配方（配方所用藥物均為藥典標準藥物），加入耐洗劑整理加工而成（見(jiàn)染整工藝）。

（七）藥物布的抑菌試驗

1、把--部分用ME8605藥物配方制成的三種不同濃度（4%、2%、1%）的藥物布，剪成6×6毫米左右的小方塊，為實(shí)驗Ⅰ組；另一部分布進(jìn)行洗滌試驗，每5克布加洗衣粉0.25～0.5克和適量水，在水溫22～25℃中攪拌十分鐘（攪拌機的轉速為100次/分），每洗滌一次，晾干后，剪一些6×6毫米左右的小塊，然后再洗，連續洗滌100次，洗滌后剪下的小方塊為實(shí)驗Ⅱ組。同時(shí)設不加藥的布為空白對照組。

2、實(shí)驗時(shí)，每個(gè)含20毫升用2%沙氏瓊脂培養基制的平皿中，加0.1毫升菌液（真菌大約105-106，細菌大約106-108），用玻棒把菌液均勻地涂于瓊脂表面后，貼入上述三組（包括對照組）不同的小布塊，進(jìn)行平行試驗。蓋上平皿蓋后，真菌放入28℃的溫箱中培養24-72小時(shí)，細菌放入37℃的溫箱培養24小時(shí)，觀(guān)察實(shí)驗效果，測量抑菌圈的直徑大小（毫米）。部分結果進(jìn)行拍照。

三、ME8605藥物配方和藥物布的抗菌作用

（一）ME8605藥物配方的抗真菌作用

10多種抗真菌和抗細菌藥，組成50多種配方，經(jīng)抗菌實(shí)驗后表明，多數配方無(wú)明顯協(xié)同作用，僅有ME8605配方有明顯增效作用。進(jìn)一步試驗，并發(fā)現ME8605藥物配方中的兩個(gè)單方，2:1時(shí)，效果理想（見(jiàn)表1），對23種真菌菌株，包括從云南前線(xiàn)采集回來(lái)的菌株（紅色毛癬菌、石膏樣毛癬菌和白色念珠菌），其最小抑菌濃度（MIC）多數菌在1微克/毫升以下，比克霉唑低了10-15倍，比酮康唑和肟康唑（目前國內抗真菌最好和較有前途的藥物）低2-5倍。

（二）ME8605藥物配方殺滅真菌的作用

ME8605藥物配方不僅對所有致病真菌有較好的抑菌作用，對某些真菌也有殺滅作用，特別對酵母樣真菌有較好的滅殺作用，如對白色念珠菌和光滑球擬酵母等有快速殺

表1、ME8605藥物配方與其它抗菌藥抗菌作用的比較

注：表中數據為三次實(shí)驗平均數±SD，SD一標準差。*為前線(xiàn)采集回來(lái)的主要菌株，由空軍醫院提供。

滅作用（99.99%）。而克霉唑、酮康唑和脂康唑200微克/毫升卻無(wú)效，肟康唑400微克/毫升時(shí)才有輕微作用（見(jiàn)圖1）。

圖lME8605藥物配方對白色念珠菌的殺滅作用

1、空白 2、克霉唑400微克/毫升

3、酮康唑400微克/毫升 4、肟康唑200微克/毫升

5、肟康唑400徽克/毫升 A、ME8605 25微克/毫升

B、ME8605 12.5微克/毫升

ME8605藥物配方，主要屬于咪唑類(lèi)藥物，它具有比多烯類(lèi)藥物的抗真菌作用強，抗菌譜廣，毒性低，耐受良好等優(yōu)點(diǎn)，是目前國內外較好的和最有前途的一類(lèi)抗真菌藥，其特點(diǎn)穩定，無(wú)揮發(fā)性，幾乎不溶于水，為溶解于多種有機溶劑的結晶性粉末，其化學(xué)結構為；

表2

ME8605藥物配方抗菌作用的測定

注：表中數據為三次實(shí)驗結果的平均數士SD。*為部線(xiàn)采集回的主要菌株之一，由空軍總醫院提供，實(shí)驗時(shí)加10%的血清。

表3 ME8605藥物布洗滌后對部分致病菌抑制作用（毫米）

注：表中數據為1～3次的實(shí)驗結果（平均數士SD）。“/”表示未做實(shí)驗，“毫米”為抑菌圈的直徑。論文集原本如此。

抗真菌機理；咪唑類(lèi)藥物的抗真菌作用機理，主要是作用于真菌的細胞膜，而真菌細胞膜主要是麥角甾醇（Ergosterol，組成。真菌接觸咪唑類(lèi)藥物后，麥角甾醇的合成過(guò)程即被咪唑類(lèi)衍生物所阻斷，咪唑藥物的氮原子與細胞色素的鐵原子結合，而干擾細胞色素的活性，使得脫甲基反應不能進(jìn)行，從而起到殺菌作用。如酮康唑與霉康唑都是白色念珠菌很強的麥角甾醇合成抑制劑。白色念珠菌與霉康唑10-10摩爾接觸一小時(shí)，就迅速抑制麥角甾醇的合成。

咪唑類(lèi)抗真菌藥物的作用機理是復雜的，尚待進(jìn)一步研究和探討。

（三）ME8605藥物配方的抗細菌作用

ME8605藥物配方抗細菌的作用也較好（見(jiàn)表2），最小抑菌濃度在1微克/毫米左右，與其使用的單藥A效果相似。而其它幾個(gè)抗真菌單藥，除肟康唑對金黃色葡萄球菌和枯草桿菌等有些作用外，其它基本無(wú)效。另外，ME8605藥物配方經(jīng)殺菌試驗表明，對金黃色葡萄球菌、大腸桿菌也具有快速殺滅作用。

（四）ME8605藥物布的抗菌作用

經(jīng)過(guò)整理加工的ME8605藥物布所含的藥，保持了原藥物的特性，仍有較強的抑菌作用，其中2%的藥物濃度最強，1%次之，0.5%較弱，但都超過(guò)敏感范圍（8～15毫米）。并且洗滌100次后還有效（最多為135-145次），但是越來(lái)越弱（見(jiàn)表3）。

根據洗滌情況，0.5%的藥物布洗滌100次后效果尚好，在臨床使用時(shí)，可考慮布上的藥物濃度在1%以上為宜。

四、ME8605抗癬藥物布染整工藝

（一）染色工藝（坯布，采用純棉細布或府綢）

坯布燒毛（二五二反）→退漿→煮煉→漂白→水洗→烘干→絲光→染色（卷染或軋染） →水洗→皂洗→水洗→烘干→NPD-AF整理→烘干→驗碼→打包。 （二）ME8605號配方，NPD-AF整理前深加工

采用PG-O方法，ME8605號藥物染整有關(guān)質(zhì)量指標要求80%以上。

（三）NPD-AF藥物布整理工藝流程和工藝條件

1、工藝流程

染色布→浸軋（軋余率70%左右） →烘干（100℃） →成品→裁剪→制成藥物短褲。

注；此工藝配方特點(diǎn)耐水洗100次藥物布仍有效。

2、配方：ME-8605 1.6-2%

（四）耐水洗試驗方法

用一塊10×10厘米的抗癬藥物布進(jìn)行洗滌試驗。每5克布加洗衣粉0.25～0.5克，在水溫22～25℃中攪拌十分鐘（攪拌機的轉速為100次/分），每洗滌一次晾干后剪一些6×6毫米左右的小方塊布作抑菌試驗。然后再洗，連續洗滌直至所需要的次數，

（五）主要技術(shù)指標

（六）關(guān)鍵技術(shù)內容

1、開(kāi)發(fā)以前狀況；僅有抗菌或防霉布，效果單一，成本較高。

2、開(kāi)發(fā)科研成果，既有防霉、又有抗菌作用，并且耐水洗性好，高達145次以上才失效。

3、 試穿、試用情況

對股癬、陰囊皮炎等病穿后一個(gè)月觀(guān)察，有效率為90.19%，治愈率為65.69%。

五、ME8605藥物配方和藥布的毒性試驗

1、小鼠口服急性毒性試驗；

ME8605配方對小鼠口服LD50為l2O2（961-1443）毫克/公斤，雌雄小鼠的LD50無(wú)明顯差別（見(jiàn)表4）。中毒表現為煩燥不安（抽搐、多數動(dòng)物在24小時(shí)內死亡），后期死亡的動(dòng)物出現消瘦、體重減輕、萎糜不振，尸檢可見(jiàn)肝臟瘀血，胃腸充血水腫。根據化學(xué)物質(zhì)的急性毒性分級，ME8605配方屬低毒類(lèi)物質(zhì)。

表4 ME8605藥物配方對小鼠口服急性毒性，半致死量LD50（毫克/公斤）

2、ME8605藥物配方對小鼠的混合毒力

按急性試驗方法，先測定組成ME8605藥物配方的兩個(gè)主藥的小鼠口服LD5O=a/LD5O （A）+b/LD5O （B）……[式中LD5O （A）

和LD5O （B）均為各單劑實(shí)際毒力值，a及b均為各單劑在混劑中的百分含量）。求出混劑理論LD5O與混劑實(shí)際LD5O值比。若其比值＞2.7為增毒；＜0.4者為減毒；在0.5～2.6之間者為毒力相加作用。結果測得ME8605藥物配方混劑理論LD5O/混劑實(shí)測LDLD5O為0.53。ME8605藥物配方聯(lián)合用藥的混合毒力為毒力相加作用，并且相加作用不明顯。

3、家兔皮膚刺激試驗

根據“OECD化學(xué)物質(zhì)毒性試驗指針”推薦的方法，ME8605藥物配方粉劑和ME8605藥布對家兔均未發(fā)現有明顯刺激作用。粉劑組（0.5克藥粉）僅有個(gè)別兔在去紗布后1至24小時(shí)局部有輕微紅斑；48小時(shí)后恢復正常；其余未見(jiàn)紅斑和水腫。藥布組（0.5克藥布）所有實(shí)驗兔均未見(jiàn)紅斑和水腫，與周?chē)つw無(wú)明顯差別。

另外，豚鼠皮膚過(guò)敏試驗和小鼠蓄積毒性試驗，經(jīng)初步試驗表明，也未見(jiàn)有過(guò)敏和蓄積毒性反映。

組成ME8605藥物配方的各單藥在我國藥典均可查到，因此，推測ME8605藥物布在臨床上使用是安全可靠的。

六、ME8605藥物短褲現場(chǎng)效果的觀(guān)察

l、ME8605藥物短褲對現場(chǎng)襠部皮膚病的治療作用

普查后對股癬、陰囊騷癢等患者，每人發(fā)兩條藥物短褲，共治療襠部皮膚病306例（見(jiàn)表5）。其中股癬176例（均查見(jiàn)菌絲或抱子），陰囊皮炎66例，陰囊騷癢43例，臀部毛囊炎15例，肛周炎6例。試穿一個(gè)月后進(jìn)行療效觀(guān)察，多數病人自述使用藥物短褲后半月，病情明顯好轉，一個(gè)月后檢查總有效率為90.19%，治愈率為65.69%。其中股癢有效166例，占94.32%，治愈122例占69.32%。陰囊皮炎有效61例占92.42%，治愈46例占69.69%。陰囊騷癢有效40例占93.02%，治愈30例占69.78%。而臀部毛囊炎有效才7例僅占46.67%，治愈才3例占20%，無(wú)效8例占53.33%。可見(jiàn)ME8605藥物短褲對股癬、陰囊皮炎和陰囊騷癢等病效果較好，而對臀部毛囊炎、肛周炎等病效果較差。

2、ME86b5藥物短褲對襠部皮膚病的預防作用

表5 ME8605藥物短褲對襠部皮膚病的療效觀(guān)察

注：此結果為使用后一個(gè)月時(shí)觀(guān)察的結果（412團提供資料），一線(xiàn)連隊艱苦，有效率為80%左右。

204名未患襠部皮膚病的人，使用藥物短褲后一個(gè)月普查。僅有一個(gè)患股癬。發(fā)病率為0.49%（見(jiàn)表6），而對照105名未使用藥物短褲的人，卻有9人患股癬、陰囊皮炎等，其發(fā)病率8.57%，統計處理兩組相差顯著(zhù)（P＜0.05＝。由此表明，ME8605藥物短褲不僅對襠部皮膚病有治療作用，正常人使用也能起到較好的預防作用。

表6 ME8605藥物短褲對襠部皮膚病的預防作用

（對照） P＜0.05 3、ME8605藥物短褲使用后部隊襠部皮膚病的下降情況

使用ME8605藥物短褲的連隊，共復查510人（見(jiàn)表7），使用前這些連隊的襠部皮膚病的總數患病率為56.07%，使用藥物短褲后一個(gè)月普查，患病率顯著(zhù)下降，僅有15.09%，前后比較，其患病率有顯著(zhù)差別 （P＜0.05）。而對照組（兩個(gè)月）我們只用了一般癬藥，如黑白癬藥水、腳氣靈等處理，但一個(gè)月后復查，患病率仍較高，前后患病率相差不明顯（P＞0.05）。

另外，20例股癬使用黑白癬藥水和腳氣靈等治療，一個(gè)月后只有45%治愈（見(jiàn)表8），與穿藥物短褲相比較，相差顯著(zhù)（P＜0.05＝。

表7 使用ME8605藥物短褲后襠部皮膚病患病率的下降情況

注：對照組僅用一般癬藥處理，-個(gè)月后同時(shí)復查。

表8使用ME8605藥物短褲或藥物對股癬的療效比較

P＜0.05 4、典型病例；

（1）陳××，24歲，80年入伍，某部戰士，患襠部皮膚病三年，每年夏天加重，冬天仍搔癢難忍，曾使用黑白癬藥水等藥物未能治愈。一九八六年九月十日普查，確診為（1）

股癬，皮膚面積為6×8厘米兩處，（2）陰囊皮炎+，皮損面積為2×2厘米，發(fā)給兩條ME8605藥物短褲使用，當天穿上一條，隔天換穿另一條。一月后復查，皮損消退，搔癢消失，自述：藥物短褲穿后第二天搔癢開(kāi)始減輕。20天后皮損明顯好轉，25天左右全愈。

（2）胡××，46歲，62年入伍，某部主管技術(shù)師，患襠部皮膚病20年，經(jīng)幾所部隊醫院確診為股癬，曾用過(guò)克霉唑、腳氣靈等藥物治療，時(shí)好時(shí)壞，一直未痊愈。一九八六年/八月份使用ME8605藥物短褲后，病情逐漸好轉，一個(gè)半月后痊愈，現在股部?jì)H留下2處3×4厘米色素斑，搔癢完全消失。

（3）李××，19歲，85年入伍，某部戰士，患襠部皮膚病三月，自述：今年六月，陰部處開(kāi)始搔癢，后在兩側股部出現2塊紅斑，象銅錢(qián)樣，邊緣突起，搔癢難忍，擦過(guò)多種藥水效果不明顯。后用氫化可的松 （膚氫松）軟膏，開(kāi)始2天，搔癢有些緩解，但3-5天后病情迅速發(fā)展，漫延到整個(gè)臀部股部，普查時(shí)可見(jiàn)40×30厘米的皮損區，鏡檢查見(jiàn)真菌菌絲和孢子，診斷為體股（臀部）癢。發(fā)兩條藥物短褲治療，一個(gè)月后復查，病情基木痊愈，僅留下一大片陳舊性的皮損區。

5、副作用的觀(guān)察

42名正常人試穿，使用前后測定肝功能（包括黃膽指數、SGP、TTT、TFT等）和血紅蛋白，以及白細胞總數等，均未發(fā)現各項指標有明顯的異常變化，也未發(fā)現有皮膚過(guò)敏反應。但在前線(xiàn)1500多人的試穿時(shí)，發(fā)現3人（0.2%）在褲帶處，出現過(guò)2×3厘米過(guò)敏疹，2-3天未經(jīng)任何處理，其小塊紅疹自行消滅。

來(lái)源： 世界印染網(wǎng)

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